臨床試驗(yàn)需設(shè)定明確、具體的試驗(yàn)?zāi)康?。申請人可綜合分析試驗(yàn)器械特征、非臨床研究情況、已在中國境內(nèi)上市同類產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)等因素，設(shè)定臨床試驗(yàn)?zāi)康?。顱內(nèi)取栓支架產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)?zāi)康囊话銥樵u價申報產(chǎn)品是否具有預(yù)期的臨床安全性和有效性，更關(guān)注試驗(yàn)器械的療效是否可滿足臨床使用的需求。

（二）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型

臨床試驗(yàn)類型一般為前瞻性、隨機(jī)對照設(shè)計(jì)，對照組一般建議選擇作用機(jī)理、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)相似的顱內(nèi)取栓支架?；陲B內(nèi)取栓支架該類產(chǎn)品在國內(nèi)外上市多年，且評價指標(biāo)較為客觀，注冊申請人還可考慮單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)。

（三）受試者選擇

根據(jù)申報產(chǎn)品預(yù)期使用的目標(biāo)人群，確定研究的總體。綜合考慮對總體人群的代表性、臨床試驗(yàn)的倫理學(xué)要求、受試者安全性等因素，制定受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)，即入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)主要考慮受試對象對總體人群的代表性，如適應(yīng)證、疾病的分型、疾病的程度和階段、使用具體部位、受試者年齡范圍等因素。排除標(biāo)準(zhǔn)旨在盡可能規(guī)范受試者的同質(zhì)性，將可能影響臨床試驗(yàn)結(jié)果的混雜因素（如影響療效評價的伴隨治療、伴隨疾病等）予以排除，以達(dá)到評估試驗(yàn)器械效應(yīng)的目的。

1.入選標(biāo)準(zhǔn)

建議結(jié)合產(chǎn)品預(yù)期用途、適用人群、適應(yīng)證等選擇合適的受試者入組。明確受試者年齡、急性腦卒中發(fā)生時間、閉塞的顱內(nèi)血管、NIHSS評分、mRS評分等。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)

建議排除標(biāo)準(zhǔn)考慮以下因素：NIHSS評分>30或昏迷、懷孕、已知對放射造影劑嚴(yán)重敏感、ASPECT評分＜6分、CT或MRI顯示有顱內(nèi)出血證據(jù)、CT掃描顯示低密度病灶超過1/3的大腦中動脈供血區(qū)域、藥物無法控制的頑固性高血壓（收縮壓持續(xù)≥185mmHg，或舒張壓持續(xù)≥110mmHg）、頸動脈夾層、高度狹窄導(dǎo)致無法觸及血凝塊或血管炎、畸形出血體質(zhì)（包括患有凝血因子缺陷病、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）<3.0或血小板計(jì)數(shù)<40*10⁹/L）等。

（四）評價指標(biāo)和隨訪時間

1.主要評價指標(biāo)

注冊申請人需結(jié)合產(chǎn)品設(shè)計(jì)、技術(shù)特征、預(yù)期用途等確定臨床試驗(yàn)的主要評價指標(biāo)，并提供充分合理的設(shè)計(jì)依據(jù)。如采用術(shù)后靶血管成功再通率（取栓術(shù)中通過腦血管DSA檢查分析靶血管是否成功再通），其中靶血管成功再通的標(biāo)準(zhǔn)為mTICI分級為2b或3級；或采用術(shù)后90天mRS 0-2 分的比率作為主要評價指標(biāo)。靶血管是否成功再通及mRS評分均由臨床醫(yī)師及獨(dú)立于臨床試驗(yàn)的中央讀片室分別進(jìn)行評價，當(dāng)評價結(jié)果不一致時，以中央讀片室評價結(jié)果為準(zhǔn)。

若臨床試驗(yàn)類型為單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)，注冊申請人除設(shè)定主要評價指標(biāo)（如術(shù)后靶血管成功再通率），還需考慮主要安全性評價指標(biāo)，如90天全因死亡率和術(shù)后24（18-36）小時內(nèi)的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率的復(fù)合安全性評價指標(biāo)。

2.次要評價指標(biāo)

包括但不限于如下內(nèi)容：手術(shù)開始至靶血管再通時間、術(shù)后24小時及7天NIHSS評分較于基線變化、術(shù)后90天mRS 0-2 分的比率、術(shù)中靶血管成功再通比率、顱內(nèi)取栓支架的物理性能評價（推送性能、回撤性能等）等。

3.安全性指標(biāo)

包括但不限于如下內(nèi)容：24小時癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率、24小時內(nèi)非癥狀性顱內(nèi)出血率、24小時蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)生率、24小時內(nèi)死亡率、腦疝發(fā)生率、癥狀性和非癥狀性腦出血發(fā)生率、實(shí)質(zhì)性出血I型及II 型發(fā)生率、7天內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率、術(shù)后90天全因死亡率、器械缺陷發(fā)生率、不良事件及嚴(yán)重不良事件發(fā)生率等。

不良事件包括但不限于：出血轉(zhuǎn)化，血管穿孔，血管破裂、穿支撕裂，新發(fā)部位栓塞，血管再閉塞，高灌注綜合征，血管痙攣，動脈夾層，以及其他不良事件如應(yīng)激性潰瘍，心血管并發(fā)癥，穿刺部位并發(fā)癥等。

4.隨訪時間

臨床試驗(yàn)方案中明確臨床隨訪時間，一般建議術(shù)后即刻、術(shù)后24小時、術(shù)后7天、術(shù)后90天。

（五）臨床試驗(yàn)樣本量

根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康拇_定檢驗(yàn)假設(shè)并計(jì)算樣本量。同時，樣本量的確定與選擇的假設(shè)檢驗(yàn)類型（優(yōu)效、非劣效、等效性檢驗(yàn)）及I、II類錯誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關(guān)，同時還需考慮預(yù)計(jì)排除及臨床失訪的病例數(shù)。臨床試驗(yàn)樣本量的確定需符合臨床試驗(yàn)的目的和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，并且完成所有訪視的受試者不應(yīng)少于臨床試驗(yàn)方案中規(guī)定的最低樣本量。注冊申請人可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行樣本量的計(jì)算。

如臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)對照、非劣效設(shè)計(jì)，主要評價指標(biāo)為術(shù)后靶血管成功再通率，假設(shè)對照組的血管成功再通率為88%，α取0.025，1-β為80%，非劣效界值為12.5%，試驗(yàn)組與對照組樣本量之比為1：1，各組樣本量為107例，考慮10%脫落率，各組樣本量為119例，樣本量總量為238例。

如臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)，主要評價指標(biāo)包括主要有效性評價指標(biāo)（術(shù)后靶血管成功再通率），以及主要安全性評價指標(biāo)（90天全因死亡率和術(shù)后24（18-36）小時內(nèi)的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率復(fù)合性指標(biāo)）。假設(shè)術(shù)后靶血管成功再通率為75%，α取0.025，1-β為80%，所需樣本量為135例。對于主要安全性評價指標(biāo)，假設(shè)主要安全性復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率為20%，α取0.025，1-β為80%，所需樣本量為153例?？紤]考慮10%脫落率，總樣本量為169例。

（六）其他注意事項(xiàng)

1.說明書中需明確申報產(chǎn)品上市前臨床試驗(yàn)信息。臨床試驗(yàn)基本信息一般包括臨床試驗(yàn)?zāi)康?、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、受試人群、樣本量、評價指標(biāo)、臨床試驗(yàn)的結(jié)果概述及結(jié)論（包括不良事件的發(fā)生情況）等。

2.建議結(jié)合產(chǎn)品預(yù)期適用的血管部位考慮入組受試者分布，如前循環(huán)大血管包括頸內(nèi)動脈、大腦中動脈M1和M2段，后循環(huán)大血管包括椎動脈和基底動脈。若在臨床試驗(yàn)中同時包含前循環(huán)大血管和后循環(huán)大血管卒中的受試者，建議針對前后循環(huán)大血管進(jìn)行分組分析，且每個血管部位數(shù)量至少不少于3例。

3.建議根據(jù)NIHSS評分（如NIHSS評分<15分，NIHSS評分15-20分，NIHSS評分21-42分）對足夠數(shù)量的受試者進(jìn)行分層隨機(jī)化，以確保試驗(yàn)組和對照組中的分布相似。

4.針對急性腦卒中發(fā)生時間，若申報產(chǎn)品預(yù)期用于缺血性腦卒中患者發(fā)作8小時后，需明確產(chǎn)品使用的具體時間窗（如癥狀出現(xiàn)16小時內(nèi)或24小時內(nèi)），針對不同時間窗的適用人群需明確具體的樣本量，并記錄從癥狀出現(xiàn)到開始和完成使用取栓支架治療的時間，且需排除指定時間窗之外接受治療的受試者。

本指導(dǎo)原則現(xiàn)只適用于在癥狀發(fā)作8小時內(nèi)移除急性缺血性腦卒中患者顱內(nèi)大血管中的血栓，若申報產(chǎn)品預(yù)期用于缺血性腦卒中患者發(fā)作8小時后（如擴(kuò)展到8-24h），建議在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時，考慮以下因素：

（1）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為前瞻性、隨機(jī)開放、平行對照、優(yōu)效性設(shè)計(jì)，試驗(yàn)組為機(jī)械取栓+標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，對照組為標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療；或以已上市同類產(chǎn)品+標(biāo)準(zhǔn)藥物治療為對照組，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型為非劣效設(shè)計(jì)。

（2）入選標(biāo)準(zhǔn)

患者從發(fā)病或最后看起來正常至隨機(jī)化時間為8-16h，入組標(biāo)準(zhǔn)包括：術(shù)前mRS評分≤2分，年齡18-90歲，腦梗死核心體積擴(kuò)展至70mL，發(fā)病到開始血管內(nèi)治療時間為6-16h，缺血區(qū)/梗死區(qū)體積比≥1.8，缺血區(qū)與梗死區(qū)體積錯配面積>15mL。

患者從發(fā)病或最后看起來正常至隨機(jī)化時間為8-24h，篩選方案為臨床神經(jīng)功能缺損癥狀嚴(yán)重程度與梗死體積不匹配，即“臨床-影像不匹配”（NIHSS評分與MRI DWI/CTP局部腦血流量顯示的梗死體積不匹配），定義為：≥80歲，NIHSS≥10分，梗死體積<21mL；<80歲，NIHSS≥10分，梗死體積<31mL；<80歲，NIHSS≥20分，梗死體積<51mL（30-50mL）。

（3）評價指標(biāo)

主要有效評價指標(biāo)：治療后90天mRS評分（包括治療后90天效用加權(quán)mRS評分和神經(jīng)功能獨(dú)立性良好（mRS≤2分）的受試者比例進(jìn)行分析（二分法分析））。

主要安全性指標(biāo)：治療后90天的卒中相關(guān)死亡率。

次要有效評價指標(biāo)：術(shù)后90天mRS 0-2 分的比率，治療后5-7天/出院時NIHSS評分較基線下降10分以上或NIHSS評分0-1分的受試者比例，治療后90天全因死亡率，隨機(jī)分組后24小時的最終梗死體積中位數(shù)，隨機(jī)分組24小時的血運(yùn)重建率，試驗(yàn)組治療后血管再灌注率（TICI>2b）。

次要安全性指標(biāo)：隨機(jī)分組后24小時的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率，治療后5-7天/出院時較基線NIHSS評分發(fā)生神經(jīng)功能惡化發(fā)生率，隨機(jī)分組后24小時內(nèi)的手術(shù)/器械相關(guān)嚴(yán)重不良事件發(fā)生率。

5.顱內(nèi)取栓支架如有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，其符合我國注冊相關(guān)要求，遵循倫理、依法、科學(xué)原則，且數(shù)據(jù)科學(xué)、完整、充分時，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》作為臨床試驗(yàn)資料提交，選擇臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評價。

附件2.體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評價注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評價的資料準(zhǔn)備，同時也為技術(shù)審評部門提供參考。

本指導(dǎo)原則是對體外膜肺氧合系統(tǒng)的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

一、總體要求

體外膜肺氧合醫(yī)療器械產(chǎn)品分為體外膜肺氧合設(shè)備和體外膜肺氧合器具，可通過同品種臨床評價路徑開展臨床評價，即基于與已上市產(chǎn)品的全面對比，以及科學(xué)設(shè)計(jì)的、高質(zhì)量的、可靠的臺架試驗(yàn)、動物試驗(yàn)，和/或一定樣本量的臨床試驗(yàn)開展臨床評價。

二、適用范圍：

體外膜肺氧合設(shè)備一般由控制臺（電源、控制面板、電池組）、泵驅(qū)動器、傳感器盒、流量傳感器、壓力傳感器、溫度傳感器等組成；體外膜肺氧合器具通常包括膜式氧合器、泵頭、體外循環(huán)管路等部分。按照《醫(yī)療器械分類目錄》，體外膜肺氧合系統(tǒng)屬于子目錄“10-輸血、透析和體外循環(huán)器械”中的“一級產(chǎn)品類別05-心肺轉(zhuǎn)流設(shè)備”和“一級產(chǎn)品類別06-心肺轉(zhuǎn)流器具”。05-心肺轉(zhuǎn)流設(shè)備具體涉及三個二級產(chǎn)品類別：01-心肺轉(zhuǎn)流用泵、02-心肺轉(zhuǎn)流監(jiān)測設(shè)備、04-體外心肺支持輔助系統(tǒng)。06心肺轉(zhuǎn)流器具具體涉及三個二級產(chǎn)品類別：01-氧合器、06-心肺轉(zhuǎn)流用管路及接頭、07-離心泵頭。

從產(chǎn)品適用范圍角度劃分，本文件適用于為患者手術(shù)期間提供心肺旁路（Cardiopulmonary bypass, CPB）體外循環(huán)支持的體外膜肺氧合系統(tǒng)，以及用于支持成人患者6小時以上體外循環(huán)的體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）系統(tǒng)。

本文件不適用于帶有靜脈-靜脈體外膜肺氧合（veno-venous ECMO，VV-ECMO），靜脈-動脈體外膜肺氧合（venous-arterial ECMO，VA-ECMO）模式以外的應(yīng)用模式的ECMO設(shè)備，如VAV等模式。

三、同品種臨床評價的基本要求

（一）同品種產(chǎn)品的選擇

注冊申請人通過同品種比對方式開展體外膜氧合設(shè)備和器具的臨床評價時，可選用一個或多個同品種產(chǎn)品進(jìn)行比對，宜優(yōu)先選擇與申報產(chǎn)品適用范圍相同、技術(shù)特征相同或盡可能相似的產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品。

（二）適用范圍及臨床使用相關(guān)信息的對比

ECMO設(shè)備適用范圍一般描述為：該產(chǎn)品在體外循環(huán)過程中提供動力及安全監(jiān)測，與兼容的一次性使用耗材聯(lián)合使用，實(shí)現(xiàn)肺或心肺功能輔助支持。該產(chǎn)品適用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭、其他治療方法難以控制并有可預(yù)見的病情持續(xù)惡化或死亡風(fēng)險的成人患者。

ECMO器具，以膜式氧合器為例，適用范圍一般描述為：該產(chǎn)品預(yù)期可用于6小時以上的體外循環(huán)方式進(jìn)行血液的氧合及二氧化碳的排出，以支持呼吸和/或循環(huán)功能，最長可提供XX天的體外循環(huán)支持。該產(chǎn)品適用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭、其他治療方法難以控制并有可預(yù)見的病情持續(xù)惡化或死亡風(fēng)險的成人患者。

CPB器具適用范圍一般可參考如下描述：適用于的患者，體外循環(huán)手術(shù)（時間不超過6小時）中血液的氧合和二氧化碳的排除，并調(diào)節(jié)血液溫度。靜脈貯血器系統(tǒng)用于收集、存儲和過濾血液。

CPB設(shè)備適用范圍一般可參考如下描述：該產(chǎn)品適用于的患者體外循環(huán)手術(shù)（時間不超過6小時）中在提供動力及安全監(jiān)測，與兼容的一次性使用耗材聯(lián)合使用，實(shí)現(xiàn)肺或心肺功能輔助支持。

對比申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品在適用范圍以及臨床使用相關(guān)信息的相同性和差異性，建議重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容（包括但不限于）：適用的人群（如年齡、體重）、使用環(huán)境（如醫(yī)療機(jī)構(gòu)）、膜式氧合器最長可支持時間等。

（三）技術(shù)特征的對比

1.基本原理

包括工作原理（如血流驅(qū)動方式等）和作用機(jī)理，膜式氧合器等器具包含涂層的還需闡明所帶涂層的作用原理。

2.結(jié)構(gòu)組成

可包括各功能模塊（如離心泵控制模塊、驅(qū)動模塊）、附件裝置（如緊急驅(qū)動裝置、手搖驅(qū)動裝置）、電源、膜式氧合器、泵頭、血液管路套件、預(yù)充套裝（預(yù)充袋及管路）和氣體管路等。

3.產(chǎn)品功能性能

此部分為便于注冊申請人理解，分拆為設(shè)備與器具分別進(jìn)行表述，但相關(guān)參數(shù)的對比均指與兼容配用的設(shè)備與器具組成系統(tǒng)進(jìn)行測試獲得的數(shù)據(jù)。

（1）體外膜肺氧合設(shè)備功能性能

按照產(chǎn)品具備的臨床功能，將對比項(xiàng)目劃分為體外循環(huán)的動力支持與控制，體循及患者狀態(tài)的監(jiān)測與報警、運(yùn)行性能、其他臨床功能。

體外循環(huán)的動力支持與控制部分，需對比所具備的一是應(yīng)用模式，如靜脈-靜脈體外膜氧合（veno-venous ECMO，VV-ECMO），靜脈-動脈體外膜氧合（venous-arterial ECMO，VA-ECMO）；二是各應(yīng)用模式下的泵運(yùn)行模式，如轉(zhuǎn)速控制模式、流量控制模式，特殊運(yùn)行模式（緊急模式、零流量模式等）。三是各應(yīng)用模式下的控制參數(shù)，包括轉(zhuǎn)速、流量、搏動頻率（如適用）等，說明可設(shè)置范圍、步進(jìn)、誤差、默認(rèn)設(shè)定值等。

運(yùn)行性能一般考慮泵壓降、泵溫升（離心泵適用）等。

體循及患者狀態(tài)的監(jiān)測與報警部分，需對比申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的監(jiān)測范圍、精度，報警設(shè)置的范圍、默認(rèn)值、報警類型（如視覺報警、聽覺報警）等。包括流量、轉(zhuǎn)速、壓力、溫度、氣泡檢測等。

若申報產(chǎn)品還包括其他臨床功能也需進(jìn)行對比分析，如泵緊急驅(qū)動、網(wǎng)電源供電中斷保護(hù)等。

（2）體外膜肺氧合器具相關(guān)性能參數(shù)

需考慮對比氧合纖維膜面積、熱交換纖維膜面積、預(yù)充體積、血流量范圍、最大額定壓力、最大水通路壓力、密合性、接頭、血液容積、氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)換率、熱交換系數(shù)，涂層要求（包括涂層完整性、覆蓋率、穩(wěn)定性、定量）等。帶有有源組件的膜式氧合器的ECMO套包，還需對比相應(yīng)有源組件的性能要求。

4.軟件功能（如適用）

重點(diǎn)對比特殊的臨床功能（反饋調(diào)節(jié)算法、患者狀態(tài)評估算法、零流量、流量限制等）。

5.與人體接觸部分的制造材料

重點(diǎn)對比申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械氧合纖維、涂層材料等，若為已經(jīng)上市應(yīng)用的纖維膜和涂層，可予以明確。

（四）差異部分的安全有效性證據(jù)

將申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械按照上述要求進(jìn)行對比后，針對差異部分，可通過臺架試驗(yàn)、動物試驗(yàn)以及臨床試驗(yàn)證明申報產(chǎn)品的安全有效性。

1.臺架測試

一般需考慮流量性能-預(yù)充容量檢測、氣體傳輸速率、血細(xì)胞損傷、泵頭分析（包括剪切應(yīng)力圖、泵頭產(chǎn)熱分析）、膜式氧合器中空纖維膜的理化性能等測試試驗(yàn)，有特殊功能的或帶有涂層的產(chǎn)品亦需進(jìn)行相關(guān)測試驗(yàn)證（如零流量模式，P1壓力限制、涂層特性等）。

2.動物試驗(yàn)

通常情況下，ECMO/CPB設(shè)備或氧合器的差異部分安全有效性需考慮提供動物試驗(yàn)證據(jù)。需要開展動物試驗(yàn)的情形，可采用單組試驗(yàn)設(shè)計(jì)，抗凝方案的設(shè)定與實(shí)施需符合臨床公認(rèn)原則。ECMO膜式氧合器等宣稱的最長使用時間可在動物試驗(yàn)中確認(rèn)，不需基于臨床試驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證產(chǎn)品的最長使用時間。

（1）動物模型和數(shù)量

成人使用的CPB/ECMO系統(tǒng)動物試驗(yàn)驗(yàn)證，動物模型宜選擇大型動物，如成年綿羊；用于兒童（低體重）人群的CPB系統(tǒng)動物試驗(yàn)驗(yàn)證中需考慮采用合適的動物模型及流量等參數(shù)設(shè)置，例如選用幼年綿羊、豬等。

動物試驗(yàn)可不建立病理模型,試驗(yàn)動物抗凝方案的原則需與人類臨床實(shí)踐保持一致。VV-ECMO和VA-ECMO不同應(yīng)用模式需分別進(jìn)行動物試驗(yàn)驗(yàn)證。當(dāng)申報產(chǎn)品包含膜式氧合器，不同模式下建議提供5例動物試驗(yàn)研究。當(dāng)申報產(chǎn)品不包含膜式氧合器，如僅為體外膜肺氧合設(shè)備，不同模式下動物試驗(yàn)數(shù)量原則上可為3~5例。對于體外膜肺氧合設(shè)備預(yù)期可配用的已上市泵頭和/或膜式氧合器，動物試驗(yàn)需具有可覆蓋性。

（2）動物試驗(yàn)觀察時間點(diǎn)

動物試驗(yàn)最長觀察時間點(diǎn)的設(shè)置需考慮膜式氧合器等最長使用時間，并考慮一定的安全范圍，例如，對于ECMO氧合器產(chǎn)品，動物試驗(yàn)觀察時間可考慮為臨床使用時間上限的2倍。同時，需明確基線、中間時間點(diǎn)直至最長觀察時間等各觀察時間點(diǎn)的設(shè)置依據(jù)。

（3）評價指標(biāo)

動物試驗(yàn)中主要對如下方面確認(rèn)，血栓形成和溶血、血流動力學(xué)穩(wěn)定性、感染、組織不良反應(yīng)、器官功能障礙、血小板減少/增多、血液稀釋、血管損傷等情況，原則上評價指標(biāo)設(shè)置需至少包括：

生化檢測方面：如血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原水平、紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白水平、血紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血漿游離血紅蛋白C-反應(yīng)蛋白等；

血流動力學(xué)穩(wěn)定性：包括平均動脈壓、中心靜脈壓、氧合器壓力差；

氧合性能：氣體交換效果（O2輸送與CO2排出），動靜脈氧分壓；

尸檢檢查：包括血管內(nèi)血塊、血栓、氣體栓塞、血管損傷、出血情況等。觀察的血管建議考慮靶血管等；觀察的組織器官一般包括腦部、肝臟、腎臟、脾臟、腸道、心臟和肺部等；還需觀察體外膜肺氧合器具（插管、泵頭、膜式氧合器、管路）是否存在血塊、血栓等；

組織病理學(xué)檢查：一般包括肺臟、 心臟、 肝臟、 腎臟和大腦等；

其他安全性指標(biāo)：包括不良事件、機(jī)械故障、泄露、涂層損失等。

（4）接受標(biāo)準(zhǔn)

注冊申請人需充分論述試驗(yàn)結(jié)果的臨床可接受性。生化檢測及血流動力學(xué)穩(wěn)定性等指標(biāo)的接受標(biāo)準(zhǔn)，原則上可綜合考慮試驗(yàn)動物基線數(shù)據(jù)和正常生理范圍等。

原則上，動物試驗(yàn)不宜出現(xiàn)氣體栓塞（包括管路無氣泡、肺部無局部缺血等），嚴(yán)重血栓栓塞（如大于3mm³的血栓和/或可引起明顯癥狀或危及生命的栓塞），靶血管不宜出現(xiàn)閉塞，腦、肝、腎、脾、心、肺等觀察部位不宜出現(xiàn)血栓栓塞或出血，肉眼觀察下靶血管壁不宜存在損傷跡象。若出現(xiàn)上述情況，注冊申請人需充分論述可能的原因、與器械的相關(guān)性，以及結(jié)果的臨床可接受性。

3.臨床試驗(yàn)

（1）試驗(yàn)?zāi)康?/p>

通常情況下，ECMO設(shè)備或氧合器的差異部分安全有效性需在同品種臨床評價路徑下，基于與已上市產(chǎn)品的全面對比，在臺架試驗(yàn)和動物試驗(yàn)基礎(chǔ)上，考慮提供一定樣本量的臨床試驗(yàn)證據(jù)。

（2）試驗(yàn)設(shè)計(jì)

臨床試驗(yàn)可考慮單組設(shè)計(jì)，注冊申請人需預(yù)先設(shè)定臨床試驗(yàn)結(jié)果的接受標(biāo)準(zhǔn)。

3.受試人群

受試人群需對預(yù)期使用人群具有代表性。該產(chǎn)品適用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭、其他治療方法難以控制并有可預(yù)見的病情持續(xù)惡化或死亡風(fēng)險的成人患者，為患者提供體外循環(huán)，實(shí)現(xiàn)肺或心肺功能輔助支持。可按照現(xiàn)行ECMO臨床診療規(guī)范確定受試者的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。

4.評價指標(biāo)

（1）氧合效果評價，如動脈血氧飽和度，二氧化碳清除能力等；

（2）血流動力學(xué)評價，如泵前壓力，泵后壓力，膜肺后壓力，平均動脈壓，器械相關(guān)參數(shù)（血流量、泵速、泵壓、再灌注壓等）等。

（3）溶血、凝血情況，血紅蛋白、血漿游離血紅蛋白、總膽紅素、血小板、白細(xì)胞、紅細(xì)胞壓積，以及泵體、氧合器或循環(huán)管路中血栓或血凝塊情況，抗凝強(qiáng)度（肝素用量）；

（4）炎癥及肝腎功能情況，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原（g/L）、肝功能、腎功能的血液檢查項(xiàng)目等。

（5）治療后患者整體的轉(zhuǎn)歸情況，如撤機(jī)生存率、出院生存率/出院后30天全因死亡率、平均住院時間、重癥監(jiān)護(hù)時間等。考慮到治療后患者整體轉(zhuǎn)歸情況影響因素多樣，如受患者所患疾病和基線數(shù)據(jù)的影響，申請人可分析轉(zhuǎn)歸情況與產(chǎn)品的關(guān)系。

（6）安全性指標(biāo)，包括腦梗死、復(fù)發(fā)性心肌梗死、再次血運(yùn)重建、腎臟替代治療、因心衰再入院、需手術(shù)治療的肢體缺血、感染等不良事件；設(shè)備使用期間的器械缺陷/故障情況。

（7）其他：如體外循環(huán)支持時間，設(shè)備使用期間每位受試者管路和/或氧合器平均更換數(shù)量等。

5.樣本量

若申報產(chǎn)品包含膜式氧合器，建議臨床試驗(yàn)樣本量為30例（VA-ECMO模式為20例，VV-ECMO模式為10例）。若產(chǎn)品為ECMO設(shè)備（預(yù)期與已上市膜式氧合器等器具配合使用），建議臨床試驗(yàn)的樣本量為24例（VA-ECMO模式為16例，VV-ECMO模式為8例）。ECMO設(shè)備與膜式氧合器、泵頭等器具的配用性，需在臨床試驗(yàn)予以覆蓋。

附件3.彈簧圈系統(tǒng)同品種臨床評價注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對彈簧圈系統(tǒng)開展臨床評價，同時也為技術(shù)審評部門審評彈簧圈系統(tǒng)臨床評價資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對彈簧圈系統(tǒng)臨床評價的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本審評要點(diǎn)適用于常規(guī)設(shè)計(jì)的彈簧圈系統(tǒng)，通常由彈簧圈和輸送系統(tǒng)組成，臨床用于顱內(nèi)和外周血管的動脈瘤、動靜脈畸形和動靜脈瘺的填塞。

彈簧圈線圈通常由鉑鎢合金或鉑銥合金制成；推送桿芯通常由不銹鋼制成；該產(chǎn)品分類編碼為13-06-08，管理類別為Ⅲ類。

與境內(nèi)已上市產(chǎn)品相比，若產(chǎn)品具有全新的設(shè)計(jì)和適用范圍時，現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)和非臨床研究不能證明申報產(chǎn)品安全有效的，可考慮通過臨床試驗(yàn)來獲得臨床數(shù)據(jù)。

二、同品種臨床評價的基本要求

（一）同品種醫(yī)療器械的選擇

注冊申請人通過同品種比對方式開展彈簧圈系統(tǒng)的臨床評價時，可選用一個或多個同品種醫(yī)療器械進(jìn)行比對，宜優(yōu)先選擇與申報產(chǎn)品適用范圍相同、技術(shù)特征（如材料、設(shè)計(jì)等）相同或盡可能相似的產(chǎn)品作為同品種醫(yī)療器械。需要選擇多個同品種產(chǎn)品時，應(yīng)充分說明理由，與每一個同品種產(chǎn)品進(jìn)行對比時建議考慮對比全部項(xiàng)目。

（二）適用范圍及臨床使用相關(guān)信息的對比

對比申報產(chǎn)品和對比器械在適用范圍以及臨床使用相關(guān)信息的相同性和差異性，建議重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容對比（包括但不限于）：

1.適用人群，如年齡等。

2.適用部位/適應(yīng)證：

不同類型的彈簧圈可能會有不同的預(yù)期用途，如顱內(nèi)和外周血管的動脈瘤、動靜脈畸形和動靜脈瘺等。在選擇同品種產(chǎn)品時，不同適用部位（顱內(nèi)和外周血管）應(yīng)分別選擇進(jìn)行比對。

3.適用的疾病階段和程度，如動脈瘤出血急性期等。

4.使用方法，如手術(shù)入路、解脫方式、需符合診療指南的相關(guān)要求等。

5.禁忌證、警告及預(yù)防措施。

6.其他，如特殊設(shè)計(jì)或涂層功能的宣稱，如膨脹芯絲的功能等。

（三）技術(shù)特征的對比

申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械技術(shù)特征對比著重關(guān)注以下對比內(nèi)容，包括但不限于：

1. 結(jié)構(gòu)組成

彈簧圈系統(tǒng)的可植入部分一般包括：彈簧圈絲體、抗解旋結(jié)構(gòu)、親水性芯體（如有）、微纖毛（如有）等。

輸送系統(tǒng)部分一般包括：樞紐接頭、導(dǎo)入套管、推送桿（顯影標(biāo)記）、與彈簧圈的連接部位（解脫區(qū)域）、輔助部件（如有）等。

2. 產(chǎn)品設(shè)計(jì)和關(guān)鍵尺寸

   2.1尺寸：彈簧圈長度，初級圈直徑，彈簧圈第一圈直徑/彈簧圈直徑，推送桿長度、直徑；

2.2形態(tài)：初級圈、二級圈形態(tài)和彈簧圈尖端構(gòu)形。其中次級結(jié)構(gòu)二維形態(tài)包括球形、復(fù)合形、螺旋形、鉆石形等；三維形態(tài)，包括立體型、鳥巢型等（見圖1、圖2、圖3）。

圖1  彈簧圈初級圈示意圖（以帶纖毛彈簧圈為例）

圖2  彈簧圈二級形態(tài)示意圖（以螺旋型為例）

圖3  彈簧圈三級形態(tài)示意圖（以鳥巢型為例）

2.3特殊設(shè)計(jì)：如含水凝膠膨脹芯絲彈簧圈可考慮比較溶脹性能,微纖毛彈簧圈可考慮比較纖維毛長度、分布情況、附著機(jī)制和纖維毛連接牢固度,親水涂層可考慮比較涂層完整性等。

2.4解脫方式及機(jī)理：如電解脫、機(jī)械解脫、熱熔解脫、水解脫等。應(yīng)提供彈簧圈及解脫區(qū)域的裝配連接方式及解脫機(jī)理的可靠性研究。

3. 產(chǎn)品性能要求

根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征選取典型性型號對比性能要求。多數(shù)情況下，有行業(yè)公認(rèn)的接受標(biāo)準(zhǔn)時，如有已發(fā)布的國家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)時。該性能可不進(jìn)行對比，提供產(chǎn)品自身符合要求的驗(yàn)證資料。如物理性能中的彈簧圈二級形狀保持試驗(yàn)、彈簧圈和推送桿耐腐蝕性、推送桿抗破裂性、推送桿抗彎曲性、彈簧圈系統(tǒng)及各組件的可追蹤性能和重復(fù)定位性能、微?？刂啤⒊苫@性能（若適用）、溶脹性能（若適用）等。

其他性能指標(biāo)建議與同品種器械在相同試驗(yàn)條件下對比實(shí)測值，測試結(jié)果應(yīng)非劣于同品種器械。帶或不帶纖毛彈簧圈、不同二/三維形態(tài)彈簧圈需分別進(jìn)行對比。申請人需選取合理的規(guī)格型號作為典型性產(chǎn)品。常見的指標(biāo)一般包括:

3.1彈簧圈抗解旋強(qiáng)度；

可使用拉力機(jī)測定拉伸彈簧圈直至使其開始出現(xiàn)解旋狀態(tài)或抗解旋絲斷裂的過程中的最大力。

3.2 彈簧圈系統(tǒng)解脫性能（解脫時間）；

測定使彈簧圈從推送桿上順利解脫所需要的時間。

3.3 彈簧圈系統(tǒng)解脫區(qū)連接強(qiáng)度（抗拉強(qiáng)度）；

可使用拉力機(jī)測定拉伸彈簧圈和推送桿，使兩者發(fā)生分離的過程中的最大力。

3.4彈簧圈系統(tǒng)模擬使用性能（推送性能、回撤性能和反復(fù)釋放疲勞）；

推送力：評價將彈簧圈系統(tǒng)沿微導(dǎo)管推送的能力?？刹捎枚ㄐ栽u價的方式，也可采用對推送過程中的力（推送力）進(jìn)行定量評價的方式。

回撤性能：評價將彈簧圈系統(tǒng)從微導(dǎo)管中撤出的能力。

反復(fù)釋放疲勞：評價將彈簧圈推出微導(dǎo)管然后撤回并反復(fù)進(jìn)行以上操作的情況下，彈簧圈保持完整性的能力。

（四）論證差異不對安全有效性產(chǎn)生不利影響

使用同品種對比路徑進(jìn)行臨床評價，若同品種產(chǎn)品是申報產(chǎn)品的前代產(chǎn)品（同一注冊申請人），申報產(chǎn)品是前代產(chǎn)品的改進(jìn)，其結(jié)構(gòu)組成、材料、設(shè)計(jì)、性能指標(biāo)等方面基本保持一致，通過臺架試驗(yàn)可證明其安全有效性的，可僅提交臺架試驗(yàn)資料。例如模擬血管內(nèi)的輸送和回撤性能試驗(yàn)、彈簧圈解脫性能試驗(yàn)等。

若與非前代產(chǎn)品進(jìn)行比對，或與前代產(chǎn)品的差異不能用臺架試驗(yàn)解決時，需開展動物試驗(yàn)。動物試驗(yàn)可以模擬臨床較嚴(yán)苛情況，通過病理學(xué)檢查等手段觀察可能的損傷和不良事件，評價臨床較極端情況下產(chǎn)品的安全有效性。因此具有良好質(zhì)量的動物試驗(yàn)數(shù)據(jù)可能成為申報產(chǎn)品的主要支持性證據(jù)。動物試驗(yàn)推薦設(shè)立對照組，建議選用同品種產(chǎn)品作為對照產(chǎn)品，以判定動物試驗(yàn)結(jié)果的可接受性。申請人需充分論述動物試驗(yàn)樣本量的選擇理由。

申請人需闡述動物試驗(yàn)中選取的產(chǎn)品規(guī)格型號的代表性，一般情況下帶或不帶纖毛彈簧圈、與同品種對比相同的二/三維形態(tài)彈簧圈、全新的二/三維形態(tài)彈簧圈應(yīng)分別選取代表性型號。代表性型號產(chǎn)品應(yīng)按臨床使用的實(shí)際情形進(jìn)行驗(yàn)證，若申請人宣稱不同型號產(chǎn)品間有配合使用的情況，需在動物試驗(yàn)中驗(yàn)證。

1．動物模型的選擇和建立

申請人應(yīng)考慮選取動物種類和數(shù)量的代表性和合理性，一般可選擇大動物如豬、犬作為試驗(yàn)動物。動物模型的選擇應(yīng)與申報的適用范圍相適應(yīng)，其中，顱內(nèi)動脈瘤模型試驗(yàn)可覆蓋顱內(nèi)和外周的動脈瘤、血管畸形和動靜脈瘺的適用范圍。建議建立動脈瘤病理模型，申請人需明確模型建立后的信息，包括瘤體的尺寸、體積、形態(tài)（瘤體長度、瘤頸寬度和瘤頸比）、載瘤動脈直徑大小等信息。如適用于血管填塞，建議選擇合適的靶血管，明確靶血管的尺寸、形態(tài)等信息。外周血管填塞試驗(yàn)可覆蓋外周動靜脈填塞和動靜脈瘺的適用范圍。動物試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)能證明申報產(chǎn)品體內(nèi)應(yīng)用的安全有效性，若申請人宣稱申報產(chǎn)品需配合其他器械使用，應(yīng)按臨床實(shí)際使用情況開展驗(yàn)證，申請人需論述動物模型的適用性。 

目前國內(nèi)外也有選擇兔作為動物模型開展動物試驗(yàn)的情形，一般情況下兔模型中兔頸總動脈的血管直徑和迂曲度可一定程度上模擬人體血管情況，但由于兔體型較小，在血流動力學(xué)如血液流量、血壓等方面難以模擬人體情況，因此申請人應(yīng)謹(jǐn)慎使用兔模型，兔模型一般用于基于前代產(chǎn)品的變更產(chǎn)品，申請人需基于產(chǎn)品變更的情況和兔模型的適用性、局限性，充分論述選用兔模型的合理性。

2．血管的選擇

動物試驗(yàn)中選擇的靶血管應(yīng)盡可能模擬臨床人體顱內(nèi)血管或外周血管的特征，申請人應(yīng)確保選擇的血管應(yīng)能覆蓋擬申報的適用范圍，需從血管直徑、血管迂曲度、血管壁特征和血流動力學(xué)等方面論述所選擇血管的代表性。以豬模型為例，若申報顱內(nèi)血管的適應(yīng)證，所選擇的血管應(yīng)為受試動物顱內(nèi)供血的血管，可以考慮選擇頸動脈，若申報外周血管的適應(yīng)證肱動脈、腎動脈以及其他適宜的血管。申請人應(yīng)逐一說明靶血管的選擇理由和依據(jù)。每個動物可選擇多個血管進(jìn)行試驗(yàn)，動物試驗(yàn)中可以選用不同解剖學(xué)部位的血管共同驗(yàn)證產(chǎn)品安全有效性。

3．評價指標(biāo)

作為主要的支持性資料之一，動物試驗(yàn)的評價指標(biāo)應(yīng)盡可能客觀、全面。試驗(yàn)過程中，應(yīng)分別評價動脈瘤和血管在使用申報產(chǎn)品封堵和填塞的安全性和/或有效性。根據(jù)各指標(biāo)的觀察時間點(diǎn)，顱內(nèi)彈簧圈的動物試驗(yàn)隨訪時間通常不少于180天，外周彈簧圈隨訪時間通常不少于90天。隨訪時間一般包括術(shù)中、術(shù)后即刻、30天、90天（外周）或180天（顱內(nèi)）。建議申請人在所有隨訪時間點(diǎn)觀察安全性指標(biāo)，在術(shù)后即刻、30天及最終隨訪時間點(diǎn)觀察影像學(xué)指標(biāo)，在最終隨訪時間點(diǎn)觀察病理組織學(xué)和病理學(xué)相關(guān)指標(biāo)。評價內(nèi)容一般包括：
    3.1安全性評價

3.1.1急性并發(fā)癥（e.g.瘤體破裂，植入段血管損傷、阻塞、意外血栓形成，周圍組織血腫）；

3.1.2評價手術(shù)過程和隨訪期間動物健康情況;

3.2有效性評價

3.2.1術(shù)后即刻血流動力學(xué)變化（造影觀察靶血管血流情況）；

3.2.2隨訪期內(nèi)動脈瘤封堵/血管填塞情況（e.g.栓塞狀態(tài)如Raymond評分、瘤體體積栓塞率（植入彈簧圈體積/瘤體體積）、血管再通等）；

3.2.3病理組織學(xué)檢查（e.g.術(shù)后短期：機(jī)化血栓和動脈瘤內(nèi)纖維化情況，血管內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋、動脈瘤內(nèi)結(jié)締組織沉積情況；術(shù)后長期：載瘤動脈管腔通暢、無組織侵犯管腔生長等）和血液生化檢查（血常規(guī)等）

3.3可操作性評價

包括系統(tǒng)的輸送和回撤性能、解脫性能（解脫時間、分離性）、系統(tǒng)的可視性等；

3.4病理學(xué)檢查

一般包括重要器官和組織，如血管、心臟、腦、雙側(cè)腎臟、脾臟、肝臟、肺、舌、淋巴等。

三、同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)

彈簧圈系統(tǒng)產(chǎn)品風(fēng)險較高，建議優(yōu)先選擇已上市的前代產(chǎn)品或具有長期臨床安全應(yīng)用史的產(chǎn)品作為同品種醫(yī)療器械。該類產(chǎn)品積累了一定的臨床數(shù)據(jù)，含有較多公開的臨床數(shù)據(jù)，如臨床文獻(xiàn)，其在真實(shí)的臨床實(shí)踐環(huán)境中的安全有效性較為確切。

彈簧圈系統(tǒng)同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)常包括臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)類型。

（一）有效性數(shù)據(jù)

對于彈簧圈系統(tǒng)，有效性臨床數(shù)據(jù)可參考以下關(guān)鍵要素提取數(shù)據(jù)：

1.患者信息：性別、年齡、疾病類型、使用器械、隨訪時間及其他影響臨床結(jié)局的特征等；

2.產(chǎn)品信息：產(chǎn)品名稱；型號（若有）等；

3.研究設(shè)計(jì)：設(shè)計(jì)類型、樣本量、OCEBM等級；

4.評價指標(biāo)：完全閉塞/Raymond Roy閉塞分類、血管再通、再次治療、改良Rankin量表（mRS）、視覺模擬量表（VAS）、Barthel指數(shù)、格拉斯哥昏迷評分量表、Hunt和Hess分級、NIHSS。

如上所述，彈簧圈系統(tǒng)產(chǎn)品有效性評價指標(biāo)種類較多，在收集和分析同品種醫(yī)療器械有效性數(shù)據(jù)時，應(yīng)分別對適宜的評價指標(biāo)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析。

（二）安全性數(shù)據(jù)

常見的彈簧圈系統(tǒng)安全性數(shù)據(jù)列舉如下：

1.與器械相關(guān)：器械斷裂/故障/失效、彈簧圈位移、分離失敗、提前解脫、定位困難、進(jìn)入載瘤血管、彈簧圈疝、彈簧圈球上血栓等；

2.與手術(shù)相關(guān)：血栓栓塞事件/出血、出血、動脈瘤破裂、血管夾層/穿孔/損傷、血管閉塞、梗塞/卒中/短暫性腦缺血發(fā)作、血管痙攣、神經(jīng)功能損傷、感染、腦積水、疼痛、心肌梗死、死亡及其它；

不良事件信息：建議以表格的形式提供各國上市時間、不良事件類別及數(shù)量、與產(chǎn)品相關(guān)性、事件描述、原因分析、處理方式和處理結(jié)果等。

四、參考文獻(xiàn)

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[2]《中國顱內(nèi)未破裂動脈瘤診療指南》

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[4]《血流導(dǎo)向裝置治療顱內(nèi)動脈瘤中國指南》

[5]《血流導(dǎo)向裝置治療顱內(nèi)動脈瘤的中國專家共識》

[6]《顱內(nèi)動脈瘤血管內(nèi)介入治療中國專家共識》

[7]美國FDA血管和神經(jīng)血管栓塞器械指南

[8]YYT 1748-2021,《神經(jīng)血管植入物 顱內(nèi)彈簧圈》[S]

[9]國家藥品監(jiān)督管理局. 醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則:國家藥監(jiān)局通告2021年第75號.

[10]國家藥品監(jiān)督管理局. 醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證:國家藥監(jiān)局通告2021年第75號.

附件4.面部注射填充材料臨床試驗(yàn)注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）

為了進(jìn)一步規(guī)范面部注射填充材料產(chǎn)品上市前的臨床試驗(yàn)，并指導(dǎo)該類產(chǎn)品注冊申請人在申請產(chǎn)品注冊時臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備，特制訂本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)和強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則系對面部注射填充材料臨床試驗(yàn)的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對臨床試驗(yàn)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的。隨著面部注射填充材料相關(guān)技術(shù)的進(jìn)步、臨床醫(yī)學(xué)相關(guān)診療技術(shù)的發(fā)展、法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷更新，本指導(dǎo)原則還會不斷地進(jìn)行完善和修訂。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于整形用面部注射填充物，預(yù)期注射到真皮層和/或皮下組織、骨膜上層以填充增加組織容積，具體包括以下產(chǎn)品：

用于糾正鼻唇溝皺紋（真皮中層及深層、皮下組織淺層）、改善外鼻體積及形態(tài)（骨膜上層）、矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷（皮下組織和/或骨膜上層）、矯正唇部不對稱或輪廓畸形及唇部容積缺損等結(jié)構(gòu)缺陷（唇紅體和唇紅緣的唇粘膜下層、真皮淺層或中層）、改善輕度至中度下頜后縮患者下頜輪廓（骨膜上層）的注射用透明質(zhì)酸鈉凝膠（包括經(jīng)化學(xué)交聯(lián)，不包括復(fù)合溶液）；

用于糾正鼻唇溝皺紋（真皮組織）、糾正額部動力性皺紋（真皮組織）的動物源膠原蛋白產(chǎn)品、用于糾正額部動力性皺紋（真皮組織）的重組Ⅲ型人源化膠原蛋白產(chǎn)品；

用于改善外鼻體積及形態(tài)（骨膜上層）的整形用膠原和聚甲基丙烯酸甲酯皮下植入物系統(tǒng)；

用于糾正鼻唇溝皺紋（真皮深層）的聚左旋乳酸面部填充劑、用于糾正鼻唇溝皺紋（皮下組織）的聚己內(nèi)酯面部填充劑。

按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》，該類產(chǎn)品分類編碼為13-09-02，管理類別為III類。

若申請人提交境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，需符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，例如考慮到與中國人群皮膚特征的相似度，境外臨床試驗(yàn)需基于東亞人群開展，且符合本指導(dǎo)原則要求。

二、臨床試驗(yàn)

（一）概述

本部分內(nèi)容僅提到了臨床試驗(yàn)中需要注意的幾個方面，而非提供一個完整臨床試驗(yàn)方案或報告的模板。在境內(nèi)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)需按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，在具有資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi)開展，在申報注冊時按照相關(guān)法規(guī)提交臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)報告等資料。

（二）臨床試驗(yàn)前

臨床試驗(yàn)前，注冊申請人需首先綜合分析申報產(chǎn)品的適用范圍、技術(shù)特征等因素，開展科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、充分、規(guī)范的臨床前研究，全面確認(rèn)產(chǎn)品的各項(xiàng)性能，充分降低并合理控制產(chǎn)品的臨床使用風(fēng)險，開展完善的臨床前研究，包括論述產(chǎn)品作用機(jī)理的研究和驗(yàn)證資料，性能研究資料，動物試驗(yàn)研究以及風(fēng)險分析等，且結(jié)果可以證明產(chǎn)品初步的安全性和可行性，能夠支持實(shí)施申報產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)。

開展臨床試驗(yàn)，需遵守《世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言》的倫理準(zhǔn)則和國家涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理的相關(guān)規(guī)范。按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，臨床試驗(yàn)開展前應(yīng)當(dāng)獲得倫理委員會的同意。倫理委員會應(yīng)切實(shí)擔(dān)當(dāng)職責(zé)，保護(hù)受試者合法權(quán)益和安全，維護(hù)受試者尊嚴(yán)，對申報產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的倫理性和科學(xué)性進(jìn)行嚴(yán)格審查，包括申報產(chǎn)品的臨床前研究是否完成，研究結(jié)果能否證明受試者可能遭受的風(fēng)險與試驗(yàn)預(yù)期的受益相比是合適的；臨床試驗(yàn)方案是否充分考慮了倫理原則，是否符合科學(xué)性，研究目的是否適當(dāng)、受試者的權(quán)益和安全是否得到保障、其他人員可能遭受的風(fēng)險是否得到充分保護(hù)；受試者是否因參加臨床試驗(yàn)而獲得合理補(bǔ)償；受試者若發(fā)生與臨床試驗(yàn)相關(guān)的傷害，給予的診治和保障措施是否充分；對特殊人群受試者的保護(hù)是否充分等。

（三）臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)

以申請首次注冊上市為目的的該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)需是前瞻性、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。根據(jù)設(shè)計(jì)預(yù)期的臨床意義及試驗(yàn)醫(yī)療器械的性能選擇合適的試驗(yàn)類型（優(yōu)效/等效/非劣效）。對于同一產(chǎn)品具有多個適應(yīng)證時，建議針對不同適應(yīng)證分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

建議采用適用范圍相同的已上市同類產(chǎn)品作為對照醫(yī)療器械，優(yōu)先選擇與試驗(yàn)醫(yī)療器械組成成分、產(chǎn)品性能相似的產(chǎn)品作為對照醫(yī)療器械。如選擇空白對照，需重點(diǎn)考慮臨床試驗(yàn)的倫理性；試驗(yàn)應(yīng)為優(yōu)效設(shè)計(jì)，且臨床評價資料可證明，申報產(chǎn)品的絕對效應(yīng)和安全性指標(biāo)評價不差于已上市同類產(chǎn)品。

需盡可能地采用盲法以避免主觀影響因素，如對受試者設(shè)盲及對第三方評價者設(shè)盲。如果可行，建議還應(yīng)對注射操作者設(shè)盲。

（四）臨床評價指標(biāo)

本部分僅對本指導(dǎo)原則提及的適應(yīng)證進(jìn)行舉例討論。

1.主要有效性評價指標(biāo)

如對于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋）或?qū)τ诰廴樗崦娌刻畛鋭┊a(chǎn)品，若適用范圍為用于注射到真皮深層，以糾正中重度鼻唇溝皺紋。建議將所宣稱的效果持續(xù)時間點(diǎn)上的對皺紋糾正的有效率設(shè)為主要有效性評價指標(biāo)。皺紋糾正有效率定義為，皺紋嚴(yán)重程度的分級（如Wrinkle Severity Rating Scale, WSRS）較術(shù)前至少減輕一個等級的受試者例數(shù)百分比。對于同一受試者的雙側(cè)數(shù)據(jù)，需明確取舍規(guī)則。表1提供了一個評價皺紋嚴(yán)重程度的量表示例。

表1 評價皺紋嚴(yán)重程度參考量表（示例）

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上層（硬骨膜上和/或軟骨膜上）注射，以改善外鼻體積及形態(tài)。建議將所宣稱的效果持續(xù)時間點(diǎn)上測量的鼻背和/或鼻根體積相對于基線的平均變化值設(shè)為主要有效性評價指標(biāo)。

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷，注射層次為皮下組織、骨膜上層。建議將觀察末次注射后所宣稱的效果持續(xù)時間點(diǎn)時的治療有效率作為主要評價指標(biāo)。如可采用面中部容量量表評分 （Medicis Mid-Face Volume Scale，MMVS，見表2）或面中部容積缺陷量表評分（Mid-Face Volume Deficit Scale，MFVDS，見表3），且與基線相比，評分顯示改善≥1級的受試者被視為治療有效。

表2和表3分別提供面中部美容效果評價的兩種示例。

表2 Medicis 面中部容量量表（MMVS）（示例）

表3 面中部容積缺陷量評分量表（MFVDS）（示例）

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為通過注射至唇紅體和唇紅緣的唇粘膜下層、真皮淺層或中層，以矯正唇部不對稱、輪廓畸形和容積缺損等結(jié)構(gòu)缺陷。建議將觀察末次注射后所宣稱的效果持續(xù)時間點(diǎn)訪視時的豐唇治療效果作為主要評價指標(biāo)。如可采用嘴唇豐滿度量表評分（Lip Fullness Scale2, LFS2，見表4），與基線相比，LFS2評分顯示改善（豐滿度增加）≥1級的受試者被視為豐唇有效。

表4 唇部豐滿度參考量表（LFS2）（示例）

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于注射到骨膜上層，填充下頜區(qū)域，以改善輕度至中度下頜后縮患者的下頜輪廓。建議將觀察末次注射后的治療有效率作為主要評價指標(biāo)。如可采用Galderma下頜后縮評估量表評分（GCRS，見表5）。與基線相比，GCRS評分顯示改善≥1級的受試者被視為治療有效。

表5 Galderma下頜后縮評估量表（GCRS）（示例）

有效性評價一般由獨(dú)立于注射操作者的專業(yè)人員進(jìn)行評估。若采用其他指標(biāo)作為主要有效性評價指標(biāo)需提供充分依據(jù)，如主要評價指標(biāo)采用其他評價皺紋嚴(yán)重程度參考量表，量表應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證并建議向臨床機(jī)構(gòu)提供各分級相對應(yīng)的皺紋圖片以方便研究者進(jìn)行參考判斷分級。

試驗(yàn)方案中需明確主要評價指標(biāo)采集數(shù)據(jù)的方法（如現(xiàn)場評判還是根據(jù)照片評判），需采取措施盡量減小其他因素（如環(huán)境光線、觀察或拍照角度等）對評判結(jié)果造成的影響。如采集數(shù)據(jù)采用臨床公認(rèn)的設(shè)備測量，需明確設(shè)備名稱、型號、生產(chǎn)廠家等基本信息，并提供其測量結(jié)果準(zhǔn)確性的研究驗(yàn)證資料，如設(shè)備按照醫(yī)療器械管理需取得醫(yī)療器械注冊證。

2.次要有效性評價指標(biāo)

次要有效性評價指標(biāo)建議包括研究者的整體美觀改善效果評價（Global Aesthetic Improvement Scale, GAIS），受試者的整體美觀改善效果評價（GAIS）。

表6提供了全局美容效果評價分級的一個示例。

表6 面部整體面容效果改善效果分級量表（GAIS）（示例）

如對于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋）或?qū)τ诰廴樗崦娌刻畛鋭┊a(chǎn)品，若適用范圍為用于注射到真皮深層，以糾正中重度鼻唇溝皺紋；次要評價指標(biāo)一般還應(yīng)包括研究者對除主要有效性評價觀察時間點(diǎn)外其他時間點(diǎn)的皺紋嚴(yán)重程度的評價（WSRS）。

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷，注射層次為皮下組織、骨膜上層；次要評價指標(biāo)一般還應(yīng)包括研究者對輪廓填充效果評價。

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上層（硬骨膜上和/或軟骨膜上）注射，以改善外鼻體積及形態(tài)；次要評價指標(biāo)對采用測量設(shè)備評價外鼻正中矢狀面增高情況也進(jìn)行評價。

臨床試驗(yàn)的次要評價指標(biāo)注射后觀察時間需根據(jù)產(chǎn)品維持有效性的時間和產(chǎn)品預(yù)期降解所需的時間確定。觀察時間點(diǎn)的設(shè)定應(yīng)至少包括注射前、注射后即刻、觀察隨療效變化情況的各時間點(diǎn)。

如，用于鼻唇溝未經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品臨床試驗(yàn)注射后的持續(xù)觀察時間建議不短于6個月。用于鼻唇溝經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉凝膠產(chǎn)品臨床試驗(yàn)注射后的持續(xù)觀察時間建議不短于1年。對于其他材料的面部注射填充材料，若經(jīng)動物試驗(yàn)驗(yàn)證，如降解時間較短，建議有效性評價時間至少觀察至產(chǎn)品完全降解；如降解時間較長，建議結(jié)合產(chǎn)品的降解時間適當(dāng)延長產(chǎn)品的有效性評價時間，一般應(yīng)觀察至降解穩(wěn)態(tài)（如1年），并在后續(xù)的臨床使用過程中系統(tǒng)觀察產(chǎn)品的中遠(yuǎn)期的效果。

對于含利多卡因的透明質(zhì)酸鈉凝膠，考慮到產(chǎn)品含利多卡因的濃度、給藥方式和劑量與現(xiàn)有臨床應(yīng)用情形不同。建議在次要評價指標(biāo)中關(guān)注14天內(nèi)的疼痛改善情況（如，可采用VAS評分標(biāo)準(zhǔn)），并與對照組進(jìn)行對比。

3.安全性評價指標(biāo)

安全性評價指標(biāo)應(yīng)包括，基本生命體征、注射前和注射后各有效性評價時間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)室檢查（如血、尿常規(guī)檢查、肝功能檢查、腎功能檢查）等，對中遠(yuǎn)期注射部位周圍組織的影響、填充材料移位堆積情況。對于降解時間較長或不可降解等材料，還需關(guān)注填充材料游離風(fēng)險（包括位移風(fēng)險和材料碎片游離導(dǎo)致的栓塞風(fēng)險）。

注射填充過程存在非主觀性注射到血管內(nèi)的風(fēng)險，雖然發(fā)生率很低，但其造成的不良事件可能是嚴(yán)重且永久性的，包括視覺異常和失明。因此，建議申請人主動監(jiān)測受試者是否發(fā)生視覺障礙（包括但不限于視力喪失、視力模糊、雙重視覺、眼部或周圍區(qū)域疼痛、視野中的盲點(diǎn)或陰影、眼球運(yùn)動困難等）。對于已出現(xiàn)視覺障礙的受試者需進(jìn)一步觀察對神經(jīng)系統(tǒng)的影響（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥）。

除此之外，安全性評價指標(biāo)還需要包括對不良事件的觀察，可能包括：

（1）注射反應(yīng)：如進(jìn)針處滲血、輕度腫脹、瘀斑和疼痛等；

（2）過敏反應(yīng)（包括速發(fā)性和遲發(fā)性）：早期表現(xiàn)為紅斑、丘疹、蕁麻癥、血管性水腫、過敏性休克等；遠(yuǎn)期表現(xiàn)為遲發(fā)性紅斑和炎性肉芽腫；

（3）感染：包括內(nèi)源性病原體被激活或外界病原體侵入，以及生物膜形成以及血管栓塞導(dǎo)致皮膚供血障礙繼發(fā)的感染等；表現(xiàn)為局部紅、腫、熱、痛，皮溫升高，腫脹，甚至膿腫形成，少數(shù)患者可出現(xiàn)全身性反應(yīng)；

（4）丁達(dá)爾現(xiàn)象：在皮膚較薄部位注射較多的透明質(zhì)酸或注射層次偏淺，引起局部皮膚在光線照時下呈現(xiàn)藍(lán)色；

（5）結(jié)節(jié)和條索狀隆起（注射總量過多或者注射層次過淺所致）；

（6）肉芽腫反應(yīng)：表現(xiàn)為注射部位出現(xiàn)皮膚紅斑、腫脹、變色和皮下結(jié)節(jié)；

（7）血管栓塞：常見栓塞部位為面部淺層血管，也可發(fā)生眼動脈及其分支，甚至顱內(nèi)動脈的栓塞，可導(dǎo)致組織壞死、失明甚至危及生命；

（8）其他：如注射過淺過快阻礙真皮血管網(wǎng)血流可導(dǎo)致皮膚發(fā)白，注射過深造成填充不足，注射后毛細(xì)血管擴(kuò)張、局部刺激引起的紅、腫及感覺異常等遲發(fā)性炎癥反應(yīng)。

臨床試驗(yàn)安全性評價指標(biāo)的觀察時間應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品材料學(xué)特性和產(chǎn)品預(yù)期降解時間進(jìn)行設(shè)計(jì)。觀察時間點(diǎn)應(yīng)至少包括短期安全性評價時間點(diǎn)（如注射后1周或2周）、治療過程中安全性評價時間點(diǎn)及中遠(yuǎn)期安全性評價時間點(diǎn)。

建議收集受試者在注射后14天內(nèi)的局部反應(yīng)日志。若存在補(bǔ)充注射的情況（按照產(chǎn)品說明書中的使用方法），應(yīng)從補(bǔ)充注射之日起開始計(jì)算觀察時間點(diǎn)。建議對于降解時間較長或不降解的產(chǎn)品，安全性評價終點(diǎn)應(yīng)設(shè)計(jì)為產(chǎn)品達(dá)到降解穩(wěn)態(tài)（如1年），并在后續(xù)的臨床使用過程中繼續(xù)系統(tǒng)觀察產(chǎn)品的遠(yuǎn)期安全性。

（五）試驗(yàn)樣本量

樣本量的確定需按照試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)類型（優(yōu)效、非劣效、等效）、主要有效性評價指標(biāo)、對照組的情況確定并符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。臨床方案中需明確樣本量統(tǒng)計(jì)計(jì)算公式涉及參數(shù)的確定依據(jù)及具體計(jì)算過程。計(jì)算樣本量時的參數(shù)選擇建議參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》。此外，還需考慮受試者在臨床試驗(yàn)過程中的脫落/失訪，按照預(yù)估的脫落/失訪率進(jìn)一步擴(kuò)大初始樣本量。

本指導(dǎo)原則僅對樣本量計(jì)算過程進(jìn)行舉例說明，臨床試驗(yàn)開始前，注冊申請人需全面收集具有一定質(zhì)量水平及相當(dāng)數(shù)量病例的臨床數(shù)據(jù)，經(jīng)科學(xué)分析，確定臨床試驗(yàn)樣本量。注冊申請人需提交樣本量的確定依據(jù)和支持性資料。

在確定樣本量時，還需考慮要有充足的臨床證據(jù)支持產(chǎn)品說明書中所描述的多數(shù)患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時間，并且考慮不同適應(yīng)證對樣本量計(jì)算的影響。完成所有訪視的受試者不應(yīng)少于臨床試驗(yàn)方案中規(guī)定的最低樣本量。建議試驗(yàn)組和對照組樣本量按1：1設(shè)計(jì)，如選擇其他比例，需提供試驗(yàn)設(shè)計(jì)依據(jù)，并保證樣本量具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

例如，對于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋）。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)對照的非劣效設(shè)計(jì)，如對照組為注射用膠原蛋白溶液。主要評價指標(biāo)為注射后第三次植入后90天受試者皺紋糾正的有效率。根據(jù)以往的研究報道對照組三次注射完成后第90天的有效率可以達(dá)到95%，預(yù)計(jì)試驗(yàn)組有效率也可以達(dá)到相同的水平，非劣效界值為10%，單側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α取0.025，把握度（1-β）取80%，試驗(yàn)組與對照組樣本量之比為1：1，預(yù)期脫落率為20%，推算所需樣本量為試驗(yàn)組與對照組各94例，并確保每種皺紋的樣本量均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

例如，對于聚乳酸面部填充劑產(chǎn)品，若適用范圍為用于注射到真皮深層，以糾正中重度鼻唇溝皺紋。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)、平行對照的優(yōu)效性設(shè)計(jì)，對照產(chǎn)品如為注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠。主要評價指標(biāo)為注射后48周時的鼻唇溝皺紋糾正的有效率。根據(jù)以往的研究報道對照組注射后48周時的鼻唇溝皺紋糾正的有效率預(yù)計(jì)為40%，預(yù)計(jì)試驗(yàn)組有效率為62%，優(yōu)效性界值為0，雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α取0.05，把握度（1-β）取80%，試驗(yàn)組與對照組樣本量之比為1：1，預(yù)期脫落率為20%，推算所需樣本量為試驗(yàn)組與對照組各98例。

例如，對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上層（硬骨膜上和/或軟骨膜上）注射，以改善外鼻體積及形態(tài)。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)、平行對照的優(yōu)效性設(shè)計(jì)，若對照組為無治療對照，主要評價指標(biāo)為受試者第24周的3D圖像分析計(jì)算的外鼻區(qū)域體積相對于基線的平均變化值。根據(jù)以往的研究假設(shè)，若效應(yīng)量（d= (μ₁ -μ₂) /σ）為0.5，雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α取0.05，把握度（1-β）取80%，試驗(yàn)組與對照組樣本量之比為3：1，預(yù)期脫落率為20%，推算所需樣本量為試驗(yàn)組162例，對照組54例。

（六）入選/排除標(biāo)準(zhǔn)

臨床試驗(yàn)方案中需有明確的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)需針對產(chǎn)品預(yù)期用途和材料特性制訂。試驗(yàn)組和對照組的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)需統(tǒng)一。

建議納入標(biāo)準(zhǔn)至少包括但不限于以下內(nèi)容：18周歲以上；明確要評估的缺陷（如皺紋、容積缺失）相比于基線的嚴(yán)重程度；受試者自愿參加本試驗(yàn)，并簽署知情同意書。

建議對于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白產(chǎn)品，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋），納入標(biāo)準(zhǔn)需明確受試者應(yīng)盡可能同時包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋。

建議排除標(biāo)準(zhǔn)至少包括但不限于以下內(nèi)容：在研究階段內(nèi)接受過任何其他面部手術(shù)、藥物治療或激光治療等治療的患者；患有某些潛在疾?。ㄈ邕^敏史、出血性疾病、傳染性疾病、皮膚惡性疾病史、免疫功能障礙、急性炎癥或感染、未控制的糖尿病、惡性腫瘤等嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病、心理障礙及精神疾病、視力障礙等）的患者；孕婦、備孕期及哺乳期婦女。

（七）數(shù)據(jù)的分析和評價

1.基本信息的描述

需在臨床試驗(yàn)報告中明確各研究組入選的受試者數(shù)和各分析數(shù)據(jù)集的例數(shù)，明確所有受試者是否全部完成隨訪，完成隨訪的受試者是否均納入統(tǒng)計(jì)。對于因違背研究方案而被剔除的以及沒能完成研究中途脫落/失訪的受試者需明確剔除或脫落/失訪的具體原因。

需在臨床試驗(yàn)報告中提供注射用量、產(chǎn)品型號規(guī)格、注射針規(guī)格等信息。若存在補(bǔ)充注射的情況（按照產(chǎn)品說明書中的使用方法），需在報告中體現(xiàn)相關(guān)受試者比例及兩次注射時間間隔等相關(guān)信息。

2.分析數(shù)據(jù)集

全分析集（FAS）：需包括所有入組并至少進(jìn)行過一次有效性評價的受試者，無論其是否違背方案。FAS對于缺失的數(shù)據(jù)建議采用保守的填補(bǔ)方法并論證其保守性，不建議采用末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn)法（LOCF）。

符合方案集（PP）：需包括所有入組、并完成主要指標(biāo)的隨訪并無嚴(yán)重違背方案的受試者。

安全集（SS）：需包括所有入組并至少進(jìn)行過一次安全性評價的受試者。

3.基線的均衡性分析

需進(jìn)行試驗(yàn)組與對照組基線的均衡性分析。如果基線變量存在組間差異，需分析基線的不均衡可能對結(jié)果造成的影響；基線組間均衡性分析一般在FAS的基礎(chǔ)上進(jìn)行。基線數(shù)據(jù)一般包括受試者年齡、性別、體重、皺紋嚴(yán)重程度分級值等變量。

4.有效性評價

需按照臨床方案中的統(tǒng)計(jì)處理方法對主要評價指標(biāo)分別在FAS集和PP集檢驗(yàn)預(yù)先設(shè)立的假設(shè)（優(yōu)效/等效/非劣效）是否成立。需有充足的臨床證據(jù)支持產(chǎn)品說明書中所描述的多數(shù)患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時間。

對于次要評價指標(biāo)也需進(jìn)行相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析。另外，考慮到此類產(chǎn)品的可吸收性，建議依據(jù)各觀察時間點(diǎn)上的皺紋嚴(yán)重程度分級數(shù)值繪制曲線圖以評價產(chǎn)品臨床效果隨時間變化的規(guī)律性。

三、其他臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

申請人在遞交注冊申報資料時應(yīng)提供臨床評價報告，如除臨床試驗(yàn)資料外，申報產(chǎn)品還有其他合法的臨床數(shù)據(jù)也可在臨床評價報告中一并提交，如申報產(chǎn)品在境外其他國家或地區(qū)上市前/上市后的臨床研究資料、臨床隨訪資料/文獻(xiàn)以及到目前的銷量、抱怨、投訴及不良事件的記錄、原因分析、處理方式及處理結(jié)果等。

四、產(chǎn)品說明書

結(jié)合申報產(chǎn)品的臨床評價資料，說明書的制定需要注意以下內(nèi)容：

1.說明書中應(yīng)包括申報產(chǎn)品上市前臨床試驗(yàn)信息。

臨床試驗(yàn)信息一般包括臨床試驗(yàn)?zāi)康?、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、受試人群、樣本量、評價指標(biāo)、臨床試驗(yàn)的結(jié)果概述及結(jié)論（需重點(diǎn)說明不良事件的發(fā)生情況）等。

2.需注明“該產(chǎn)品僅限于在國家正式批準(zhǔn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中由具有相關(guān)專業(yè)醫(yī)師資格的人員，經(jīng)生產(chǎn)廠家或其委托/指定機(jī)構(gòu)的專業(yè)培訓(xùn)并獲得培訓(xùn)合格證書后，嚴(yán)格按照產(chǎn)品使用說明書和相關(guān)診療指南的要求進(jìn)行使用”。

3.產(chǎn)品適用范圍需與臨床試驗(yàn)驗(yàn)證過的范圍一致，需明確注射填充的具體解剖部位和適應(yīng)證。適應(yīng)證需與臨床評價資料一致（如：若臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)僅為糾正鼻唇溝，則需按照糾正鼻唇溝申請而不是鼻唇部皺紋）；填充的解剖部位需與申請的適應(yīng)證相對應(yīng)。

4.產(chǎn)品建議使用劑量/頻率需與臨床前研究資料和臨床評價資料一致。如果缺乏產(chǎn)品多次注射的支持性資料，則在說明書中明確“本產(chǎn)品進(jìn)行多次注射的安全性未經(jīng)驗(yàn)證”。

5.對于含有微粒的產(chǎn)品，需在產(chǎn)品說明書中說明該產(chǎn)品微粒大?。ㄐ枧c技術(shù)支持性資料一致）。對于最終可吸收產(chǎn)品，需說明多數(shù)患者維持有效的時間（需與臨床試驗(yàn)中主要有效性指標(biāo)一致）。對于含不可降解成分的產(chǎn)品，提示潛在的遠(yuǎn)期風(fēng)險。

6.需提供臨床所有可能產(chǎn)生的并發(fā)癥及副作用信息，宜包括但不限于：硬結(jié)、瘙癢、疼痛、紅腫、瘀青、淤血、瘀斑、感染、炎癥反應(yīng)、形成瘢痕、皮膚侵蝕、壞死、皮膚色素沉著、植入物移位或膨出、結(jié)節(jié)、肉芽腫、形成針眼、不對稱、未達(dá)到預(yù)期糾正效果、過敏、發(fā)生丁達(dá)爾現(xiàn)象等，包括因注射不當(dāng)而可能發(fā)生的血液循環(huán)障礙、面部神經(jīng)損傷、暈厥、視力障礙（如失明等）等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至死亡。對于臨床試驗(yàn)中涉及的禁忌證或注意事項(xiàng)需在說明書中給予提示。

7.產(chǎn)品注射前需充分告知患者可能的臨床使用風(fēng)險。如，對于預(yù)期用于糾正鼻唇溝皺紋或額部動力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋、魚尾紋）膠原蛋白類面部填充材料，考慮到此類產(chǎn)品可能引起一定的人體免疫反應(yīng)，需提示可能發(fā)生的全身性免疫反應(yīng)的風(fēng)險；對于預(yù)期用于糾正鼻唇溝皺紋聚己內(nèi)酯面部填充材料，考慮到其可能引發(fā)全身性反應(yīng)，需提示可能發(fā)生的全身性皮疹、疼痛性硬性水腫、紫癜或蕁麻疹樣皮損、全身性炎癥反應(yīng)、全身性關(guān)節(jié)疼痛和活動范圍受限的風(fēng)險。

8.建議增加警示性文字“本產(chǎn)品不得用于適用范圍批準(zhǔn)之外的部位注射（如乳房等）”。

9.說明書中應(yīng)明確產(chǎn)品用于成人。孕婦、哺乳期及備孕期婦女禁用。

10.對于動物源的面部注射填充材料產(chǎn)品，應(yīng)在說明書中明確產(chǎn)品使用前需進(jìn)行皮試，并進(jìn)行風(fēng)險提示。對于其他的面部注射填充產(chǎn)品，如有皮試必要，也需進(jìn)行提示。

11.需明確使用應(yīng)符合國內(nèi)相關(guān)的臨床診療規(guī)范和專家共識，包括但不限于：盡量避免在已知有重要血管的解剖位置進(jìn)行注射；選取合適的針頭及注射手法，使用合適尺寸的銳針或鈍針，避免在同一區(qū)域內(nèi)多次穿刺；注射后及時按壓止血；術(shù)中隨時觀察患者反應(yīng)和局部皮膚的變化，如有異常及時停止注射。

五、參考文獻(xiàn)

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